Макролиды антибиотики для кошек

Опубликовано: 29.04.2024

Препараты этой группы в своей молекуле содержат макроциклическое лактоновое кольцо, связанное с одним или несколькими углеводными остатками. В ветеринарной практике нашли применение эритромицин, олеандомицин, тилозин.

Макролиды обладают выраженной активностью в отношении грамположительных (стафилококки, стрептококки) и некоторых грамотрицательных кокков. К макролидам чувствительны также риккетсии, микоплазмы, сибиреязвенная палочка и клостридии. Устойчивы к макролидам грамотрицательные бактерии (эшерихии, сальмонеллы), а также грибы и вирусы. Многие препараты этой группы активны в отношении устойчивых к пенициллину, стрептомицину, тетрациклинам форм бактерий, поэтому макролидьг применяют в качестве резервных антибиотиков при лечении заболеваний, вызванных возбудителями, устойчивыми к другим антибиотикам. Микроорганизмы, резистентные к одному из макролидов, нередко устойчивы и к другим представителям этой группы, а также к линкомицину. Устойчивость бактерий к макролидам развивается быстро, по стрептомициновому типу.

Макролиды оказывают бактериостатическое действие. Антибиотики этой группы подавляют белковый синтез бактериальных клеток в результате образования комплекса с 505-субъединицами рибосом.

Эритромицин — Erythromycinum. Синонимы: Eritrocin, lloticin, Pantomicin.

Антибиотик, продуцентом которого служит Streptomyces erythreus. Кристаллический порошок белого цвета, горького вкуса, без запаха, мало растворим в воде. В водных растворах кислой реакции быстро инактивируется; наиболее устойчив при рН 8.

За единицу действия препаратов эритромицина принята специфическая активность 1 мкг химически чистого эритромицина-основания. Товарные препараты должны содержать не менее 900 мкг/мг.

В терапевтических концентрациях действует бактериостатически; для большинства чувствительных микроорганизмов подавляющая концентрация антибиотика в крови составляет 3— 5 мкг/мл. Эритромицин в виде основания относительно хорошо всасывается при пероральном применении, быстро проникает в кровь, ткани и органы. В терапевтической концентрации присутствует в организме в течение 6—8 ч. Выделяется из организма в основном с желчью; в меньшем количестве — с мочой.

Эритромицин применяют перорально 3—4 раза в сутки при респираторных и желудочно-кишечных заболеваниях кокковой этиологии, а также местно (в виде мази) при гнойных поражениях кожи, инфицированных ранах, ожогах.

При длительном употреблении эритромицина возможны осложнения со стороны печени. Аллергические реакции развиваются редко.

Разовые дозы для пероральиого применения (из расчета на 1 кг массы животного): крупному рогатому скоту 6—10 мг, свиньям 9—12, птице 25—30, собакам 10—15 мг.

Эритромицин выпускают в таблетках и капсулах по 100 и 250 мг, а также в форме мази — в тубах по 5, 10 и 50 г с содержанием 10 мг антибиотика в 1 г мазевой основы.

Хранят по списку Б в защищенном от света месте при температуре не выше 20С. Срок годности таблеток или капсул эритромицина 3 года, мази 2 года.

Эритромицина аскорбинат — Erythromycini ascorbas. Пористая масса кремового цвета, растворима в воде. Применяют внутримышечно или (редко) внутривенно. Разводят непосредственно перед введением из расчета 5 мг в 1 мл стерильного изотонического раствора хлорида натрия или дистиллированной воды для инъекций.

При парентеральном введении быстро всасывается в кровь и проникает во многие органы и ткани. Терапевтическая концентрация препарата в крови сохраняется в течение 8—10 ч. Из организма выводится с желчью и мочой.

Эритромицина аскорбинат применяют при пастереллезе, яептоспирозе, роже свиней, листериозе, брадзоте и энтеротоксемии овец; при бронхитах, пневмониях, перитоните, маститах, гинекологических болезнях, раневых инфекциях и хирургических осложнениях, вызванных микроорганизмами, чувствительными к антибиотику.

Эритромицина аскорбинат вводят 2—3 раза в сутки с интервалом 8—12 ч в следующих дозах (из расчета на 1 кг массы животного): крупному рогатому скоту 4—6 мг, мелкому рогатому скоту и свиньям 6—8, пушным зверям, собакам 6—10 мг. Внутривенно препарат вводят медленно, в течение 3—5 мин.

Выпускают в герметически закрытых флаконах по 50, 100 и 200 мг. Хранят по списку Б в защищенном от света месте при комнатной температуре. Срок годности 1 год.

Эритромицина фосфат — Erythromycini phosphas. Порошок или пористая масса белого цвета без запаха. Легко растворим в воде и этаноле.

Показания к применению, дозы, форма выпуска и условия хранения такие же, как для Эритромицина аскорбината. Срок годности 2 года.

Олеандомицина фосфат — Oleandomycini phosphas. Синонимы: Amimycin, Oteandocyn, Romycil и др.

Антибиотик, продуцируемый Str. antibioticus. Белый или с желтоватым оттенком кристаллический порошок горького вкуса, легко растворим в воде; устойчив в кислой среде.

Спектр антимикробного действия олеандомицина сходен со спектром Эритромицина: эффективен в отношении грамположительных кокков. Олеандомицин не имеет перекрестной устойчивости с пенициллином, стрептомицином, тетрациклинами, полимиксинами, левомицетином. К эритромицину и тилозину проявляет неполную перекрестную устойчивость. Препарат действует на микроорганизмы, находящиеся в стадии размножения; бактериостатик, ингибирует белковый синтез. На внутриклеточно расположенные микробы не действует.

Олеандомицин хорошо всасывается как при пероральном, так и при парентеральном введении. Хорошо проникает в ткани, органы и биологические жидкости, но не проходит через неповрежденный гематоэнцефалический барьер. Терапевтическая концентрация антибиотика (3—5 мкг/мл) удерживается в крови в течение 6—8 ч. Выводится из организма с желчью и мочой.

Олеандомицина фосфат применяют при бронхитах, пневмониях, маститах, эндометритах, вызванных чувствительными к нему микроорганизмами, стафилококковом и стрептококковом сепсисе, а также при пастереллезе и роже свиней.

Вводят с интервалом 6—8 ч в дозах на 1 кг массы животного: внутримышечно — свиньям 8—10 мг, перорально — телятам 10—15, поросятам и ягнятам 15—20, птице 25—30, собакам 30—50 мг.

При внутримышечной инъекции олеандомицина фосфат оказывает выраженное местнораздражающее действие.

Выпускают в герметически закрытых флаконах по 100, 500 и 250 мг и в таблетках по 125 и 250 мг. Хранят в сухом месте при комнатной температуре по списку Б. Срок годности 3 года.

Тилозин — Tyiosinum. Антибиотик, получаемый из культуральной жидкости Str. fradiae. Тилозина основание — белый порошок с кремовым оттенком, плохо растворим в воде. Соли антибиотика — тилозина тартрат и тилозина фосфат — хорошо растворяются в воде.

Тилозин активен против большого числа грамположительных и некоторых грамотрицательных бактерий. Подавляет размножение и развитие пастерелл, клостридий, стрептококков, стафилококков, пневмококков, эризипелотриксов и некоторых спирохет. Особенно чувствительны к антибиотику патогенные микоплазмы.

При пероральном введении хорошо всасывается и поддерживается на терапевтическом уровне в крови животных и птиц в течение 6—8 ч. Из организма выводится с мочой и желчью, у птиц также и с яйцами.

В СССР антибиотик поступает в форме порошка для перорального применения под названиями "фармазин" (НРБ) и "тилан" (Индия) в упаковках по 100 г, а также в форме раствора для внутримышечного введения с содержанием 50 мг/мл (50 000 ЕД/мл) и 200 мг/мл (200 000 ЕД/мл) под названиями "фармазин-50" и "фармазин-200" (НРБ) во флакояах по 50 мл.

Порошок тилозина применяют птице для профилактики и лечения респираторного микоплазмоза и инфекционного синусита индеек, а также поросятам для лечения дизентерии и гастроэнтероколитов бактериальной этиологии и телятам для профилактики и лечения бронхопневмоний, вызванных возбудителями, чувствительными к тилозину. Препараты тилозина назначают животным и птице с питьевой водой. В период лечения животным и птице дают воду только с антибиотиком.

Для профилактики респираторного микоплазмоза и инфекционного синусита фармазин назначают в концентрации 1 г (500 000 ЕД) на 1 л воды следующим видам и группам птицы:

Вид и группа птицы

Возраст птицы (дня применения)

1-3; 28-29; 63-64; 112-113; 140-141; 168-169

Антибиотики — одна из самых часто применяемых групп лекарств в медицине и ветеринарии. Средства этой группы подавляют активность бактерий, препятствуя их размножению или разрушая клеточную структуру, помогая вылечить опасные заболевания. Сегодня мы расскажем о том, как и зачем используются такие лекарства в лечении домашних питомцев.

В переводе с латыни антибиотик — устранение жизни (anti-против, bios- жизнь), то есть препарат, который уменьшает активность и уничтожает бактерии. Без них современная медицина и ветеринария не смогла бы справиться с большинством инфекций. Но средства этой группы нельзя считать безобидными, ведь, уничтожая болезнетворные микрооргранизмы, они также негативно действуют и на полезные бактерии, обитающие в человеке и животных, поэтому их применение должно быть обоснованным.

Какие болезни лечат антибиотики?

Применение лекарств с антибактериальной активностью оправдано при заболеваниях, вызванных активностью патогенной или условно-патогенной микрофлорой, принадлежащих к классу бактерий или простейших:

кишечные инфекции — дизентерия, сальмонеллез, клостридиоз и другие;
воспаления гепатобилиарного тракта — гепатит, панкреатит, цирроз;
заболевания верхних дыхательных путей — гайморит, синусит, трахеит, бронхит, пневмония;
мочеполовые инфекции — цистит, уретрит, простатит, пиелонефрит, вагинит, баланопостит;
заболевания кожи и мягких тканей — пиодеримии, фолликулиты, дерматиты, фурункулез;
воспаления железистых тканей — мастит;
травмы мягких тканей (для профилактики инфицирования) — порезы, ожоги, укусы;
заболевания суставов — бурсит, синовит, артрит, миозит;
бактериальные инфекции нервной системы — менингит, неврит;
послеоперационный период для профилактики осложнений.

Также лекарства этой группы могут назначаться при значительном снижении иммунитета в качестве профилактики бактериальных инфекций.

Названия препаратов приведены в информационных целях.

Любые лекарства допустимо давать питомцу только по назначению ветеринарного врача.

Области применения антибиотиков

Для использования антибиотиков фактически нет препятствий — они эффективны при заболеваниях любых органов и систем. Это стало возможным благодаря разнообразию веществ, обладающих свойствами антибиотика. Каждый из них проявляет активность в отношении определенного типа бактерий или простейших. Также существуют антибиотики широкого спектра действия. Также существуют антибиотики, способные проникать и накапливаться в отдельных видах тканей: костных, мягких, паренхиме внутренних органов, веществе мозга.

Группы антибиотиков, используемые в гуманной и ветеринарной медицине:

Пенициллины — бета-лактамные вещества, синтезируемые нитевидным плесневым грибком Penicillinum. Проявляет активность в отношении анаэробных, грамположительных, грамотрицательных бактерий. Оказывает бактерицидное действие, то есть разрушает оболочки клеток бактерий. Пенициллины быстро проникают во все ткани и накапливаются в них в терапевтической дозе. Исключение составляют лишь ткани простаты, спинномозговая жидкость, внутренняя среда глаз. Препараты пенициллина назначают при легочных, гинекологических, урологических, стоматологических и ЛОР инфекциях, при бактериальных воспалениях плевры, перикарда, органов брюшной полости, малого таза, мягких тканей, кожи, суставов. Применяют для профилактики, лечения гнойных осложнений после хирургического вмешательства.
Цефалоспорины — вещества, схожие по структуре и свойствам с пенициллинами. Обладают повышенной устойчивость к разрушению бета-лактамазой, эффективны против бактерий, обладающих устойчивостью к пенициллину. Противомикробные свойства заключаются в разрушении клеточных оболочек микроорганизмов. Особенно высокую активность проявляют в отношении к стафилококкам. Существует 4 поколения препаратов на основе цефалоспоринов.
Макролиды — сложные вещества с циклической структурой молекул, состоящих из лактонного кольца. Препараты на основе макролидов используются для лечения инфекций, вызванных грамположительными кокками (пневмококки, стрептококки), простейшими (листерии, спирохеты и хламидии, уреаплазма и микоплазма), а также при коклюше и дифтерии. Средство действует бактериостатически. Макролиды не используются для лечения инфекций, вызванных энтеробациллами и псевдомонами.
Тетрациклины — антимикробный препарат ранних классов, которые используют для лечения тяжелых форм бактериальных инфекций. Используется в терапии бруцеллеза, сибирской язвы, туляремии, чумы, лептоспироза, а также при осложненных хламидиозах, холере, сифилисе, актиномикозе, микоплазменных инфекциях. Действует как бактериостатик.
Аминогликозиды — органическая группа препаратов, молекулы которых состоят из аминосахаров, соединенных с аминоциклическим кольцом гликозидной цепочкой. Подобная структура делает такие вещества активными в отношении аэробных бактерий грамотрицательной группы, вызывающих инфекции мочевых путей, внутреннего уха, эндокарда. При длительной терапии могут оказывать токсическое действие на почки, органы слуха. Действуют аминогликозиды как бактерициды, то есть уничтожают бактерии.
Левомицетины — синтетический препарат с огромным списком показаний. Активен в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, включая стафилококков, стрептококков и энтерококков, эффективен при заболеваниях, вызванных некоторыми вирусами и простейшими. Справляется с инфекциями, вызванными устойчивыми к другим группам антибиотиков. Действует как бактериостатик.
Линкозамиды — органические и полусинтетические вещества, активные в отношении грамположительных кокков и анаэробной флоры, не образующей спор. Наибольшие концентрации этих веществ наблюдаются в желчи, мокроте, плевре, внутрисуставной жидкости и костях. Поэтому линкозамиды часто используют для лечения бактериальных воспалений этих органов. При приеме стандартных доз действуют как бактериостатики, а при повышении концентрации — как бактерициды.
Противогрибковые антибиотики — особая группа органических веществ, которые разрушают мембраны клеток возбудителей микозов. Такой эффект называется литическим. Из-за низкой эффективности их чаще заменяют синтетическими противогрибковыми средствами.

15.01.2018

Обзор ветеринарных антибиотиков группы макролидов

Российский рынок противобактериальных средств — второй по величине в ветеринарной фармацевтике. Антибиотические лекарственные средства занимают его основной сектор. На сегодняшний день в ветеринарии применяется широкий диапазон лекарственных соединений как для лечения, так и для профилактики заболеваний и стимулирования роста животных. Отсутствие жесткого регулирования оборота антибиотиков в лечебных целях обеспечивает высокий уровень предложения и конкуренции.

Импортозамещение: перспективы и реальность

Несмотря на экономический кризис, интерес российских животноводов и птицеводов к зарубежной продукции растёт. По данным «ВетАналитик»/«ФармАналитик Про», в 2016 г. импорт антибиотиков составил 82,2 млн USD (7,65 млн упаковок), что на 2% в стоимостном и на 4,6% в натуральном выражении больше, чем в 2015 г. Всего с 2011 по 2016 гг. рынок импортных препаратов вырос на 6% в стоимостном и на 25% — в натуральном выражении. По данным Frost&Sullivan, более 50% кормовых и ветеринарных антибиотиков приходится на зарубежные препараты. По данным «ВетАналитик»/«ФармАналитик Про», более 86% продающихся в свободном обращении антибиотиков (без учёта госзакупок) производится за рубежом.

Антибиотические препараты для животных включают в себя следующие группы: азолиды, аминогликозиды, амфениколы, дитерпеновые, линкозамиды, комплексные антибиотики, макролиды, пенициллины, пептидные, разные (бацитрацин цинка, флавофосфолипол, авиламицин), тетрациклины, цефалоспорины.

В стоимостном выражении наибольшую долю рынка ветеринарных антибиотиков занимают препараты на основе макролидов, тетрациклинов, пенициллинов. По статистическим данным шестого отчета ESVAC (2016), тетрациклины и пенициллины являются наиболее используемыми антибиотиками и составляют 33,4 и 25,5% соответственно. Третье место занимают сульфаниламины и триметоприм (12,6%), четвертое — макролиды (7,5%).

Импорт антибиотиков для животных в 2016 г. в стоимостном выражении (USD)

По данным «ВетАналитик»/«ФармАналитик Про»

В настоящее время в России есть собственные производители антибиотиков, способные выпускать препараты в объеме, необходимом для импортозамещения. По данным «ВетАналитик»/«ФармАналитик Про», импорт субстанций антибиотиков в 2015–2016 гг. вырос на 36% в стоимостном и на 52% — в натуральном выражении (тоннах), что говорит об ослаблении зависимости от ряда зарубежных препаратов в последние годы. Развитие отечественного рынка в основном идет по пути создания дженериков, тогда как зарубежные компании активно внедряют инновации.

Ряд отечественных компаний успешно поставляют продукцию в другие страны и уже сертифицированы по системе GMP, однако на своем рынке они находятся в среде с высокой конкуренцией и потому вынуждены импортировать значительную часть продукции. Рыночная экономика диктует условия, которые на данном этапе развития российским производителям сложно выполнить. Очевидно, что российским предприятиям необходимы значительные вложения в область науки и синтеза новых молекул, а также в развитие собственного производства субстанций дженериков, и это требует поддержки государства в форме дотаций и налоговых льгот.

Разрешить нельзя, отменить

В ноябре 2017 г. совместно с ВОЗ и Всемирной организацией охраны здоровья животных (МЭБ) была проведена всемирная Неделя правильного использования антибиотиков. В рамках мероприятия экспертами был сделан ряд заявлений. Во-первых, необходимо, чтобы противобактериальные препараты ответственно использовались во всех отраслях и применялись только тогда, когда это действительно нужно. Так как в животноводстве противомикробные препараты применяются в значительных объемах, очень важно сосредоточить внимание на совершенствовании методов санитарно-эпидемического контроля, а также на повышении иммунитета скота. В распространении резистентной микрофлоры огромную роль играет ненадлежащая очистка сточных вод.

Во-вторых, полное исключение противомикробных препаратов из ветеринарной медицины не является решением проблемы. Эксперты предупреждают, что это создаст вакуум, в котором инфекционные заболевания могут стремительно распространяться, пагубно сказываясь на животноводстве и растениеводстве и угрожая общественному здоровью.

Согласно концепции МЭБ, применение противомикробных препаратов в нелечебных целях, например в качестве стимуляторов роста, должно быть минимизировано. При этом отношение к кормовым антибиотикам в развитых странах двоякое. В США кормовые антибиотики были запрещены только в 2017 г., тогда как в странах ЕС полный запрет действует уже более 10 лет (при этом применение препарата Тилозина в кормовых целях было запрещено в ЕС еще в 1999 г.). По данным компании Alltech, около 50 стран либо уже запретили, либо находятся в процессе реализации запрета на использование антибиотиков для стимулирования роста животных. В России кормовые антибиотики в настоящее время не регистрируются.

По мнению Эйдан Коннолли, вице-президента по инновациям компании Alltech, «при снижении потребления антибиотиков ожидаемые результаты могут оказаться не лучшими. Фермы, которые ввели соответствующие изменения, сообщают, что продуктивность снижается не сразу, а в течение долгого времени. Например, при выращивании птицы в течение трех лет после исключения антибиотиков продуктивность не менялась, но на четвертый год показатели ухудшились. Аналогичные тенденции зафиксированы и у других видов животных. В таких случаях трудно обратить вспять устоявшиеся тенденции. Поиск естественной замены антибиотика — вот единственная альтернатива». Потребление антибиотиков можно значительно сократить, включая в рационы подкислители и пробиотики.

Причиной возникновения резистентности бактерий к антибиотикам могут стать поддельные и некачественные препараты, последствия применения которых предугадать невозможно. Важной профилактической мерой является определение возбудителей, циркулирующих в каждом конкретном хозяйстве, и их чувствительности к антибиотикам. В отношении выбора химиотерапевтических препаратов нужно соблюдать рекомендуемую дозу и кратность применения.

В появлении опасных штаммов бактерий часто виновны сотрудники хозяйств, нарушающие правила зоогигиены и кормления животных. Устойчивость бактерий к тем или иным химическим веществам является типичной приспособительной реакцией и может возникнуть при любом подавляющем воздействии условий среды на популяцию микроорганизмов. Нерациональное применение в кормлении оксида цинка, сульфата меди, использование питьевой воды с повышенной жесткостью также могут привести к мутациям условно-патогенных и патогенных бактерий.

К сожалению, на сегодняшний день не существует альтернативы антибиотикам в лечении инфекционных болезней, поэтому важно установить единые для всех стран принципы рационального использования антибиотиков в медицине, в том числе ветеринарной. Следуя рекомендациям «Европейского стратегического плана действий по проблеме устойчивости к антибиотикам», утвержденного на 61-й сессии Европейского регионального комитета ВОЗ (документ EUR/RC61/14), необходимо создание интегрированных систем надзора за устойчивостью к антибиотикам (в отношении человека, животных и пищевых продуктов), а также государственного контроля за использованием антибиотиков у сельскохозяйственных животных. Такой подход является оптимальным в свете современных представлений об эпидемиологии инфекционных заболеваний.

Механизмы государственного регулирования оборота антибиотиков широко применяются в развитых странах. Например, в Швеции, Дании, Норвегии, Нидерландах, Канаде, США терапевтические антибиотики применяются согласно рецепту для каждого конкретного животного, статистика об их использовании поступает в органы власти.

Макролиды — ведущий сегмент рынка антибиотиков

Антибиотики группы макролидов применяются с лечебными и лечебно-профилактическими целями.

Некоторые противобактериальные средства на основе макролидов

Название	Форма выпуска	Владелец рег/уд
АЗИТРОНИТ ®

Крупному рогатому скоту, овцам и свиньям для лечения бактериальных инфекций, вызываемых микроорганизмами, чувствительными к азитромицину, в т.ч.:

инфекции органов дыхания;
инфекции пищеварительной системы;
инфекции мочеполовой системы;
инфекции кожи и мягких тканей;
некробактериоз;
рожа свиней;
спирохетоз;
микоплазменные инфекции.

с лечебной целью при бактериальных инфекциях органов дыхания у крупного рогатого скота, вызываемых Mannheimia (Pasteurella) haemolytica, Pasteurella multocida, Haemophilus somnus и Mycoplasma bovis, чувствительными к тулатромицину;
с лечебной целью свиньям при инфекциях органов дыхания, вызываемых Actinobacillus pleuropneumoniae, Pasteurella multocida, Haemophilus parasuis и Mycoplasma hyopneumoniae, чувствительными к тулатромицину;
с лечебно-профилактической целью при бактериальных инфекциях органов дыхания у крупного рогатого скота и свиней в неблагополучных по заболеванию хозяйствах при выявлении больных животных.

с лечебной целью свиньям при инфекциях органов дыхания, вызываемых Actinobacillus pleuropneumoniae, Pasteurella multocida, Haemophilus parasuis и Mycoplasma hyopneumoniae, чувствительными к тулатромицину;
с лечебно-профилактической целью при бактериальных инфекциях органов дыхания у свиней в неблагополучных по заболеванию хозяйствах при выявлении больных животных.

С лечебной и лечебно-профилактической целью при заболеваниях животных, возбудители которых чувствительны к тилмикозину, в т.ч.:

респираторные болезни, вызванные Mycoplasma hyopneumoniae, Actinobacillus pleuropneumoniae, Pasteurella multocida, у свиней;
инфекции, вызванные Mycoplasma gallicepticum, Mycoplasma synoviae, Ornithobacterium rhinotracheale, Pasteurella multocida, у сельскохозяйственных птиц;
респираторные болезни, вызванные Pasteurella multocida, Mannheimia haemolytica, Arcanobacterium pyogenes, Mycoplasma bovis, Mycoplasma dispar, у телят;
смешанные инфекции;
вторичные инфекции при вирусных болезнях.

С лечебной и лечебно-профилактической целью телятам, свиньям и сельскохозяйственной птице при:

респираторных заболеваниях бактериальной этиологии;
колибактериозе;
сальмонеллезе;
пастереллезе;
гемофилезе;
микоплазмозе.

С лечебной и лечебно-профилактической целью при:

респираторном микоплазмозе птиц;
инфекционном синусите индеек;
дизентерии и гастроэнтероколитах бактериальной этиологии свиней;
бронхопневмониях телят, вызванных чувствительными к тилозину возбудителями.

С лечебной и профилактической целью:

свиньям при респираторных заболеваниях: микоплазмозах, плевропневмониях, пастереллезе;
телятам при инфекционных заболеваниях органов дыхания: микоплазмозах, пастереллезе, плевропневмониях;
птицам при инфекциях дыхательном системы, вызванных микоплазмами и пастереллой;
животным и птице при смешанных инфекциях, вторичных инфекциях на фоне вирусных заболеваний и других инфекционных болезнях, возбудители которых чувствительны к тилмикозину.

бронхопневмония крупного и мелкого рогатого скота, свиней, собак и кошек;
маститы крупного рогатого скота;
энзоотическая пневмония;
артрит;
дизентерия;
атрофический ринит свиней;
инфекционная агалактия овец и коз;
вторичные инфекции при вирусных заболеваниях.

бронхопневмония крупного и мелкого рогатого скота, свиней, собак и кошек;
маститы крупного рогатого скота;
энзоотическая пневмония;
артрит;
дизентерия;
атрофический ринит свиней;
инфекционная агалактия овец и коз;
вторичные инфекции при вирусных заболеваниях.

лечение бронхопневмонии крупного и мелкого рогатого скота, свиней, собак и кошек;
лечение энзоотической пневмонии, артритов, дизентерии, атрофического ринита и рожи свиней;
лечение инфекционной агалактии овец и коз;
лечение мастита крупного рогатого скота;
в целях профилактики и лечения вторичных инфекций при вирусных заболеваниях.

лечение бронхопневмонии крупного и мелкого рогатого скота, свиней, собак и кошек;
лечение энзоотической пневмонии, артритов, дизентерии, атрофического ринита и рожи свиней;
лечение инфекционной агалактии овец и коз;
лечение мастита крупного рогатого скота;
в целях профилактики и лечения вторичных инфекций при вирусных заболеваниях.

Препарат применяют крупному рогатому скоту и свиньям для профилактики и лечения инфекционных заболеваний, вызываемых чувствительными к тулатромицину микроорганизмами, в т.ч.:

бактериальных инфекций органов дыхания (пневмонии, бронхопневмонии).

Профилактика и лечение у сельскохозяйственных животных инфекций, возбудители которых чувствительны к препарату, в т.ч.:

заболевания органов дыхания (бронхит, пневмония, бронхопневмония);
заболевания ЖКТ (колибактериоз, сальмонеллез);
заболевания мочеполовой системы;
рожа;
хламидиоз;
микоплазмоз;
другие инфекции.

С. В. БУДАНОВ, А. Н. ВАСИЛЬЕВ, Л. Б. СМИРНОВА
Научный центр экспертизы средств медицинского применения Минздрава России, Государственный научный центр по антибиотикам, Москва

Макролиды — большая группа антибиотиков (природных и полусинтетических), основу химической структуры которых составляет макроциклическое лактонное кольцо с одним или несколькими углеводными остатками. В зависимости от числа атомов углерода в кольце макролиды подразделяются на 14-членные (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин), 15-членные (азитромицин) и 16-членные (джозамицин, мидекамицин, спирамицин).

Первый представитель этой группы — эритромицин был открыт и внедрен в клинику в начале 50-х годов прошлого столетия, широко применяется и в настоящее время при лечении респираторных инфекций, болезней кожи и мягких тканей, а также в последние годы в круг его показаний вошли инфекции, вызываемые внутриклеточными «атипичными» бактериями.

По спектру и степени антибактериальной активности представители этой группы близки, исключение составляют новые полусинтетические макролиды (азитромицин и кларитромицин), которые проявляют большую активность в отношении многих внутриклеточных бактерий, некоторых возбудителей опасных инфекций (бруцеллы, риккетсии), грамположительных и грамотрицательных неспорообразующих анаэробов и др. По механизму действия макролиды являются ингибиторами синтеза белка. Как правило, макролиды оказывают бактериостатическое действие, но в некоторых условиях: при изменении рН среды, снижении плотности инокулума, высоких концентрациях в среде могут действовать бактерицидно [1].

Большинство клинически значимых представителей макролидов относится к 14- или 16-членным макролидам. Азитромицин является полусинтетическим производным эритромицина А, в котором метильная группа замещена атомом азота, образуя новую 15-членную структуру, выделенную в новую подгруппу, получившую название азалиды. По ряду свойств (большая активность против некоторых грамотрицательных бактерий, наибольшая пролонгированность действия, клеточная направленность фармакокинетики и др.) азитромицин отличается от своих предшественников [2].

На фармацевтическом рынке России азитромицин широко представлен препаратом фирмы «Плива», который выпускается под торговым названием Сумамед.

Спектр антимикробного действия

Спектр действия базового антибиотика группы макролидов эритромицина во многом соответствует спектру других представителей этой группы. Эритромицин обладает преимущественной активностью против грамположительных кокков: он активен против стрептококков групп А, В, С, G, Streptococcus pneumoniae. Штаммы последних, устойчивые к бензилпенициллину, устойчивы и к макролидам. Штаммы Staphylococcus aureus обычно чувствительны к макролидам, однако возросшая их устойчивость к беталактамам не позволяет рекомендовать макролиды при стафилококковой инфекции как альтернативную группу антибиотиков без данных лабораторного исследования. Эритромицин активен против коринебактерий, сибиреязвенного микроба, клостридий, листерий, внутриклеточных бактерий (хламидий, микоплазм, легионелл) и атипичных микобактерий туберкулеза. К нему чувствительны некоторые спорообразующие грамположительные и грамотрицательные неспорообразующие анаэробы (табл. 1) [2].

Химическая трансформация ядра молекулы эритромицина, завершившаяся получением азитромицина, привела к существенным изменениям свойств по сравнению с эритромицином: повышению активности в отношении H.influenzae, высокой активности против Moraxella catarrhalis, боррелий (МПК — 0,015 мг/л) и спирохет [3]. Среди полусинтетических макролидов наиболее широко известны азитромицин и кларитромицин; зарегистрированные в России, они применяются по широкому кругу показаний, особенно первый [4]. Оба препарата активны против Mycobacteriumfortuitum, M.avium complex, M.chelonae [5, 6]. Длительно и эффективно применяются с целью профилактики и лечения микобактериозов, являющихся частым осложнением у ВИЧ-инфицированных больных, в комбинациях с другими антибиотиками и химиотерапевтическими средствами.

Таблица 1.
Антимикробный спектр эритромицина [1]

Минимальная подавляющая концентрация, мг/л

Streptococcus pyogenes (гр. А) (чувствительные к бензилпенициллину)

Streptococcus pneumoniae (чувствительные к бензилпенициллину)

Streptococcus agalactiae (гр. В)

Streptococcus гр D (Enterococcus)

МПК), то такой подход неприемлем для азитромицина. Это обусловлено тем, что клиническая эффективность азитромицина определяется в основном соотношением площади под фармакокинетической кривой AUC и чувствительностью возбудителя к нему в значениях МПК антибиотика (т. е. AUC/МПК). В связи с низкими концентрациями азитромицина в крови (Стах 0,4—0,7 мг/л, в зависимости от дозы), показатель Т > МПК не может служить мерой измерения его эффективности in vivo (т. е. быть предиктором эффективности). Для кларитромицина оцениваемым показателем, как и в случае эритромицина, остается Т > МПК. Значения Сmax кларитромицина в зависимости от величины принимаемой дозы — 250 и 500 мг колебались от 0,6—1 мг/л до 2—3 мг/л соответственно, превышая значения МПК90 для основных возбудителей ВВП (S.pneumoniae, H.infleuenzae, M.catarrhalis) при условии двухкратного введения препарата в сутки (каждые 12 часов) [17, 18].

Сопоставление результатов клинической эффективности азитромицина с данными in vivo (при экспериментальных инфекциях) показывает, что они являются более значимыми, чем получаемые при определении чувствительности выделенного возбудителя in vitro. Наиболее важную роль при прогнозе эффективности азитромицина (в меньшей степени кларитромицина, рокситромицина) играет продолжительность экспозиции возбудителя с высокими внутриклеточными концентрациями антибиотика в очаге инфекции, в нейтрофилах, моноцитах периферической крови. Причем концентрации антибиотика в тканях значительно превышают значение его МПК90 практически для всех возбудителей ВВП в течение 8 дней и более после однократного приема внутрь в сутки в стандартном режиме дозирования [19].

Высокий уровень тканевого проникновения новых макролидов, особенно азитромицина, и длительное их пребывание в очаге инфекции позволяют оптимизировать режимы их применения на основе фармакодинамических показателей [20].

Тканевая и клеточная кинетика макролидов

Современные полусинтетические макролиды (азитромицин, кларитромицин, рокситромицин) обладают принципиальными преимуществами по сравнению с природными макролидами: расширенным спектром и активностью в отношении большинства «легочных» патогенов, активностью не только против грамположительных, но и многих грамотрицательных бактерий (H.influenzae, M.catarrhalis, «атипичных» возбудителей), антианаэробной активностью, а также высоким клеточным и тканевым проникновением. Это является основанием для их широкого применения при инфекциях верхних и нижних дыхательных путей и других инфекционно-воспалительных заболеваний. Отмеченное быстрое возрастание устойчивости пневмококков к макролидам in vitro не всегда сопровождается снижением эффективности препаратов в клинике [21, 22]. Это обусловлено тем, что в реализации клинического эффекта азитромицина, и в меньшей степени других макролидов, большее значение имеют их фармакокинетические (Ф/К) и фармакодинамические (Ф/Д) свойства, которые существенно отличаются от характерных для других групп антибиотиков [13, 21].

Таблица 5.
Отличительные характеристики азалидов и макролидов [24]

15-членное кольцо содержит азот, кислород и углерод Двухосновное соединение

14 и 16-членные кольца содержат углерод и кислород Одноосновные соединения

Интенсивное внутриклеточное проникновение Пролонгированный период полувыведения (однократное введение в сутки)

Слабая или умеренная тканевая и клеточная пенетрация T1/2 средней продолжительности (2-кратное введение в сутки)

Грамположительные микроорганизмы и некоторые грамотрицательные аэробы Атипичные бактерии Анаэробы

«Атипичные» бактерии Анаэробы

Рис. 1.
Концентрация макролидов в сыворотке крови.

Здесь и на рис. 2, 3: — азитромицин (Az), — кларитромицин (Clar).

Рис. 2. Концентрация макролидов в гранулоцитах.

Рис. 3.
Концентрация макролидов в моноцитах.

В противоположность кларитромицину концентрация азитромицина в крови редко превышала средние значения его МПК даже в отношении чувствительных к антибиотику штаммов S.pneumoniae, что приводило к выводу о его недостаточной клинической эффективности при пневмококковой инфекции. Однако, в связи с определяющей ролью высоких клеточных концентраций новых макролидов в реализации клинического эффекта, становится понятным отсутствие корреляции между выявляемой резистентностью S.pneumoniae к макролидам in vitro и проявлением их клинической эффективности. Несмотря на низкие значения концентраций азитромицина в крови, обнаруживаемые после завершения введения, резистентность возбудителей к нему не развивается. Больной полностью излечивается клинически и бактериологически при полной эрадикации возбудителя благодаря бактерицидному действию высоких внутриклеточных концентраций антибиотика (рис. 1—3) [23].

В противоположность низким уровням азитромицина и умеренным кларитромицина в сыворотке крови, содержание их в гранулоцитах, моноцитах, лимфоцитах и фибробластах обнаруживается в концентрациях, многократно превышающих значения МПК антибиотиков для многих микроорганизмов.

Макролиды проникают и концентрируются в кислых органеллах фагоцитов, причем азитромицин в наиболее высоких концентрациях. Более высокие уровни азитромицина в клетках обусловлены особенностями его химической структуры — наличием в его 15-членном кольце, наряду с кислородом и углеродом, атома азота, отсутствующего в 14- и 16-членных макролидах (рис. 4). В результате модификации молекулы азитромицин ведет себя как двухосновное соединение в отличие от моноосновных макролидов (табл. 5) [13]. Для него характерна продолжительная задержка в клетках в высоких концентрациях в течение 7—10 и более дней после окончания лечения и пролонгированный Т1/2 (68 ч). Более высокие внутриклеточные концентрации азитромицина по сравнению с 14- и 16-членными макролидами обусловлены его прочной связью с кислыми органеллами клеток [24]. При этом клеточная кинетика имитирует подъемы и падение концентраций в крови перед каждым повторным введением, как это имеет место при лечении кларитромицином [25].

Рис. 4.
Структура макролидов.

Низкие концентрации современных азалидов, обнаруживаемые в сыворотке крови, являются причиной опасений неудач при лечении бактериемии. Однако все макролиды, особенно азитромицин, присутствуют в высоких концентрациях в очаге инфекции, в циркулярующих ПМЯЛ, которые фагоцитируют и освобождают организм от возбудителя при его контакте с высокими бактерицидными концентрациями антибиотика в клетке. Высокие концентрации азитромицина в ПМЯЛ обеспечивают его присутствие в них в высоких концентрациях в течение нескольких дней после завершения курса лечения [24]. С точки зрения активности азитромицина в очаге инфекции важными являются данные о зависимости накопления его от наличия воспаления в тканях. Сравнительное изучение интерстициальной жидкости очага воспаления на модели инфицированного или интактного блистеров у волонтеров показало, что концентрация азитромицина в инфицированном блистере значительно выше, чем в неинфицированном (рис. 5) [26]. Показано также, что концентрация азитромицина в ткани легких при воспалении в 5—10 раз выше, чем обнаруживаемая при биопсии здоровой легочной ткани в диагностических целях.

Рис. 5.
Значения AUC 0- 24 азитромицина в сыворотке крови и блистере при воспалении и его отсутствии.

В отсутствие воспаления — I, при воспалении — II.

Длительное сохранение в высоких концентрациях азитромицина внутриклеточно в воспаленных тканях важно с клинической точки зрения, поскольку позволяет оптимизировать его активность в очаге инфекции за счет максимальных показателей AUC/МПК и Т > МПК.

ПМЯЛ, другие клетки крови и тканей участвуют в клиренсе бактерий из очагов инфекции или крови. Лизосомы с накопленным в них антибиотиком и фагосомы с фагоцитированными бактериями формируют в клетке фаголизосомы, где происходит контакт возбудителя с очень высокими концентрациями препарата (см. рис. 2, 3). Здесь активность азитромицина максимальная не только в отношении чувствительных патогенов, но и умеренно чувствительных, МПК антибиотика для которых составляет 32 мг/л. Высокий пиковый уровень азитромицина в ПМЯЛ (> 80 мг/л), в моноцитах (100 мг/л) и длительное его сохранение (> 12 дней) на уровне 16— 32 мг/л обеспечивают быстрое освобождение клеток от возбудителей. В пределах этих концентраций возможна оптимизация режимов применения антибиотика по фармакодинамическим критериям AUC/МПК и Т > МПК.

Максимальные внутриклеточные концентрации кларитромицина значительно ниже, обнаруживаемых при приеме азитромицина, его пиковые концентрации составляют 20—25 мг/л, снижаясь до 5 мг/л перед повторным введением (через 8—12 ч). При значениях МПК этого антибиотика до 4—8 мг/л в отношении S.pneumoniae фармакодинамические показатели могут быть неблагоприятными и сопровождаться клиническими неудачами.

Анализ фармакодинамических критериев устойчивости к макролидам и азитромицину свидетельствует о наибольшем значении в реализации клинического эффекта концентраций этих антибиотиков в ПМЯЛ и других клетках. Ошибки и просчеты при лечении макролидами наблюдаются при низких внутриклеточных концентрациях таких препаратов, как эритромицин и другие природные макролиды, причем применение первого из них с наибольшей частотой сопровождается развитием резистентности. Наиболее благоприятными Ф/К и Ф/Д показателями характеризуется азитромицин, который обладает наилучшим внутриклеточным проникновением, наибольшим временем сохранения в клетке в высоких концентрациях, что обусловливает быстрый клиренс возбудителя из организма больного, и предупреждает развитие резистентности. То есть тканевая и клеточная направленность фармакокинетики макролидов и аза л ид ов является важным отличием их от других групп антибиотиков. Если для беталактамов основным параметром, определяющим их клиническую эффективность, является степень чувствительности бактерий к их действию (выраженная в значениях МПК), то для новых макролидов предиктором эффективности являются Ф/Д показатели: время (Т) и площадь под фармакокинетической кривой (AUC), превышающие значения МПК антибиотиков для выделенных возбудителей (Т > МПК и AUC/МПК). Простое определение степени превышения МПК в отношении возбудителя и сопоставление ее значения с концентрацией антибиотика в крови, как это имеет место для беталактамов и аминогликозидов, в случае макролидов является недостаточным. Для них необходимо рассчитывать Ф/Д критерии с учетом концентраций препаратов в иммунокомпетентных клетках, обнаруживаемых при стандартных режимах применения, позволяющие гарантировать клиническую эффективность или положительную клиническую динамику заболевания и эрадикацию возбудителя [25].

При анализе литературы за 10 лет применения азитромицина и предшествующего ему 40-летнего опыта лечения природными макролидами не было обнаружено сообщений о возникновении случаев бактериемии, связанных с макролидами, и о риске возникновения сепсиса Возрастание резистентности — это общебиологическая проблема, касающаяся всех групп антибактериальных препаратов и всех видов возбудителей, однако она еще не коснулась вплотную азитромицина, что обусловлено особенностями его химического строения, прочной связью с органеллами клетки, созданием в ПМЯЛ и других иммунокомпетентных клетках высоких концентраций антибиотика [27]. Быстрый киллинг и клиренс возбудителей из очага воспаления, высокие клеточные концентрации азитромицина при стандартных режимах лечения препятствуют формированию и распространению устойчивости к его действию, о чем свидетельствует низкая частота выделения устойчивых S.pneumoniae по сравнению с устойчивостью к пенициллинам. Наблюдения о возрастании устойчивости к макролидам относится чаще всего к старым природным антибиотикам этой группы, характеризующимся низким значением Т1/2 и быстрым выведением из организма [28]. Опасения относительно недостаточной эффективности старых макролидов и опасности развития осложнений, в том числе бактериемии, при длительном применении этой группы антибиотиков, не лишены оснований, что обусловливает ограничения показаний к их назначению инфекциями средней тяжести и короткими курсами.

Выводы

1. Современные полусинтетические макролиды (азитромицин, кларитромицин, рокситромицин, зарегистрированные в России) характеризуются сверхшироким спектром действия: они активны против большинства грамположительных микроорганизмов, многих грамотрицательных бактерий, «атипичных» внутриклеточных возбудителей респираторных инфекций; в спектр их действия входят также атипичные микобактерии, возбудители ряда опасных инфекционных заболеваний (риккетсий, бруцеллы, боррелий и др.) и некоторые простейшие. Они превосходят природные макролиды не только по широте спектра и степени антибактериальной активности, но и по бактерицидному действию на многие возбудители.

2. Новые макролиды (особенно азитромицин) обладают улучшенными фармакокинетическими свойствами: пролонгированной фармакокинетикой (Т1/2 азитромицина, в зависимости от дозы, составляет 48—60 часов), способностью накапливаться и длительно задерживаться в иммунокомпетентных клетках в течение 8—12 суток после завершения 3—5-дневных курсов приема внутрь в стандартной дозе.

3. Тканевая и клеточная направленность кинетики, пролонгированное действие новых макролидов, возможность их эффективного применения короткими курсами без опасности развития серьезных побочных реакций обусловливают невысокий риск развития и распространения антибиотикоустойчивости.

4. Полусинтетические макролиды характеризуются высокой комплаентностью, улучшенными показателями стоимость эффективность (меньшая стоимость койко-дня, меньшие затраты на лекарственное и лабораторное обеспечение, на зарплату персонала и др.)

Читайте также: