Причины мутаций у собак
Опубликовано: 24.04.2024
В этом разделе мы поговорим с вами об основных генетических заболеваниях, которым могут быть подвержены собаки наших пород. Политика нашей работы направлена на то, что бы использовать в разведении максимально проверенных по здоровью собак. Данный момент не является обязательным в системе работы Российской Кинологичейкой Федерации, но является важным моментом племенной работы многих ответственных заводчиков.
ДЕГЕНЕРАТИВНАЯ МИЕЛОПАТИЯ (DM)
Дегенеративная миелопатия собак (DM) – прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, приводящее к параличу задних конечностей, является распространенным у некоторых пород собак. Заболевание вызывается нарушением функционирования мотонейронов спинного мозга вследствие дегенерации (упрощения) их нервных окончаний.
Впервые дегенеративная миелопатия была описана более 35 лет назад как спонтанно возникающее заболевание спинного мозга у взрослых особей собак. Считалось, что оно характерно только для породы немецкая овчарка, поэтому его также называли миелопатия немецких овчарок. Позже заболевание встречалось ещё у ряда пород – вельш корги пемброк, боксёр, родезийский риджбек, чесапик-бей ретривер…
Симптоматика
Первые признаки заболевания проявляются уже у взрослых собак, у большинства – в возрасте 8-14 лет. Самое раннее проявление дегенеративной миелопатии начинается с почти незаметной слабости одной или обеих задних конечностей. Со временем можно слышать так называемое «шарканье» когтей задних ног по асфальту. У собаки появляются некоторые трудности со вставанием из положения сидя или лежа.
Появляется потеря равновесия. Хвост собаки становится «неактивным», теряется его подвижность. Если хвост длинный, то может путаться в ногах собаки. Так же на начальных стадиях у животного наблюдается потеря координации, после чего развивается атаксия задних конечностей. Длительность заболевания в большинстве случаев не превышает трёх лет. На последних стадиях миелопатии у собаки практически отсутствуют рефлексы задних конечностей, наступает паралич. Затем заболевание распространяется уже и на передние конечности. При этом проявляются признаки повреждения верхних мотонейронов, что ведёт к восходящему параличу всех конечностей и общей мышечной атрофии. Наступает полный паралич конечностей собаки.
По причине того, что многие заболевания спинного мозга могут иметь схожие клинические признаки, без ДНК-тестирования окончательный диагноз денеративной миелопатии можно поставить только посмертно после проведения гистологического обследования.
Диагностика
Для диагностики заболевания разработан генетический тест (ДНК-тест), который можно проводить в любом возрасте. ДНК-тест позволяет выявить наличие/отсутствие мутантной (дефектной) копии гена, приводящей к данному заболеванию. Так как для дегенеративной миелопатии характерен аутосомно-рецессивный характер наследования, больными будут животные гомозиготные по мутантной копии гена.
На сегодняшний день не существует ни медикаментозного, ни хирургического лечения ДМ, поэтому становится очень важным знать, является ли собака носителем мутантной копии гена. Проведение ДНК-теста позволит снизить частоту рождения больных собак.
Так как это тяжёлое заболевание проявляется только у взрослых собак, предварительно поставить диагноз, определив генотип, можно только с помощью генетического исследования.
Молекулярная генетика (для специалистов)
Основная причина развития ДМ – гомозиготная мутация во втором экзоне (exon2) гена супероксиддисмутазы 1 (SOD1), приводящая к изменению последовательности белка E40K (c.118G>A; p.E40K), в следствие чего начинается строительство дефектных белков E40K, содержащих неправильные аминокислотные последовательности (Awano et al.,2009). Следует отметить, что в исследовании T.Awano все испытуемые собаки были гомозиготные. Тем не менее, некоторые гомозиготные мутантные собаки не имели никаких признаков дегенеративной миелопатии, что свидетельствует либо о неполной пенетрантности гена, либо о том, что болезнь может не проявляться по другой причине (Awano et al., 2009). В 2011 году было обнаружено, что кроме мутации в кодировании белка E40K в гене SOD1, распространенной у большинства пород собак, может возникать мутация и в кодировании белка Thr18Ser (c.52A>T; p.Thr18Ser) у породы Бернский зенненхунд (Bernese Mountain Dog,) (Wininger et al. 2011). После чего в 2014 году были проведены исследования для данной породы собак на предмет обоих вышеуказанных мутаций (Pfahler et al. 2014). Были генотипированы 408 особей Бернского зенненхунда. Проведя исследование Pfahler, S. и его коллеги пришли к выводу, что особи имеющие мутантные копии гена (гетерозиготы) по обоим белкам (p.E40K и p.Thr18Ser) могут создавать аналогичный риск болезни собаки, как и при гомозиготной мутации белка p.E40K (Pfahler et al. 2014). Последние исследования в этой области сообщают об изменчивости в SP110-опосредованной транскрипции генов, которые могут лежать в основе по меньшей мере частичного развития заболевания у породы Вельш-корги пемброк (Ivansson et al. 2016).
В настоящее время существуют десятки многообещающих исследований этого заболевания, но пока что ни одной методики по его лечению разработано не было.
Дегенеративная миелопатия. Два экзона (DM Ex1, Ex2)
Описание
Тяжёлое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, приводящее к параличу задних конечностей. Вызывается нарушением проводимости мотонейронов спинного мозга вследствие дегенерации нервных окончаний. Анализ включает в себя исследование двух мутаций, встречающихся в породе Бернский зенненхунд.
Интерпритация результатов:
Аутосомно-рецессивный характер наследования (AR)
MM — есть вероятность развития заболевания, ассоциированного с исследованной мутацией. Животное передаст аллель потомству.
NM — здоров, носитель аллеля заболевания. Заболевание, ассоциированное с исследованной мутацией, не будет развиваться. Животное может передать аллель потомству.
NN — здоров, не несет аллель заболевания. Заболевание, ассоциированное с исследованной мутацией, не будет развиваться. Животное не передаст аллель потомству.
Генетические аномалии и пороки развития
На основании анализа наследственно обусловленных аномалий их можно разделить на две группы.
Генетические аномалии представляют собой наследственно обусловленные, с точки зрения здоровья популяции и племенного использования, отклонения от типичного (от нормы), в возникновении которых определенную роль сыграл генотип животного. Большая часть генетических аномалий существует в популяциях в виде рецессивных летальных или сублетальных генов, находящихся в гетерозиготном состоянии. Подобных генов у собак описано меньше, чем у других животных, однако это говорит лишь о меньшей их изученности.
Породные аномалии представляют собой отклонения от существующего породного типа, часто возникающие вследствие некорректного использования различных методов разведения.
Генетические аномалии — это морфофункциональные нарушения в организме животного, возникающие вследствие генных и хромосомных мутаций. Генные мутации могут нарушать морфогенез органов и тканей на разных этапах, отсюда столь широкий спектр врожденных аномалий, связанных с изменениями молекулы ДНК. Изменения числа хромосом в клетках или их структуры обычно приводят к прекращению развития эмбриона или рождению особей с тяжелыми пороками развития, нарушению у животных воспроизводительных функций. Однако, далеко не все генетические аномалии представляют собой патологию. Часто под «аномалией» понимается отклонение от нормального фенотипа. Например, иной цвет глаз, появление нетипичных для породы пятен, отклонения в количестве зубов или непредусмотренная стандартом фактура и длина шерсти.
Большая роль в этиологии врожденных аномалий принадлежит летальным и сублетальным генам. Так, у человека ими обусловлено свыше 2000 аномалий. Много таких признаков описано и у домашних животных разных систематических групп.
Развитие многих аномалий определяется взаимодействием факторов окружающей среды и генотипа. Это, так называемые, наследственно-средовые аномалии, которые, по-видимому, контролируются полигенной системой. Фенотипическое проявление этих признаков зависит от количества мутантных генов, обуславливающих аномалию. Существует понятие порога действия таких генов, что соответствует их числу, то есть силе кумулятивного действия, необходимого для проявления аномалии.
Если число мутантных генов ниже порогового, животное останется фенотипически нормальным. В то же время высота порога действия зависит от условий среды.
В некоторых случаях фенотипически сходные аномалии имеют разную генетическую детерминированность. В других случаях возникновение фенотипически сходных аномалий у особей с определенными генотипами может происходить под действием внешней среды. Такие аномалии называются фенокопиями.
Аномалии могут возникать под воздействием повреждающих факторов внешней среды — тератогенов. Часто они оказываются сходными с генетически обусловленными дефектами. Так например, «волчья пасть» может возникнуть как при тератогенном воздействии, так и быть наследственно обусловленной.
Список основных генетических аномалий собак
(Подробнее об этом можно прочесть в книгах: Московкиной Н.Н. и Сотской М.Н. «Генетика и наследственные болезни собак и кошек» М., 2000, а также М.Б. Уиллис «Генетика собаки», М., 2000).
Аномалии внешних покровов: пузырчатка (пемфигус), красная волчанка, токсический эпидермальный некролиз, полиморфная эритема, холодовой агглютинит, кожный васкулит, узловатый панникулит, опухоли — липомы, папилломы и бородавки, злокачественные новообразования, кожная астения (дерматоспараксия), ихтиоз, зависимый от витамина А дерматоз, врожденный гипотрихоз, Х-алопеция собак северных пород, рецидивирующая алопеция боковой поверхности тела собак, алопеция цветных собак (синдром голубого добермана), черный акантоз, цинковый дерматит, солнечный дерматит мочки носа (нос колли), акродерматит, дерматит вельштерьеров, юношеский целлюлит, семейный дерматомиозит, дермоидные кисты.
Аномалии развития нервной системы и органов чувств: дисплазия центральной нервной системы, гидроцефалия, микроцефалия, эпилепсия, рефлекторная эпилепсия, нарколепсия, мозговая грыжа, менингоэнцефалоцеле, спинальная атаксия, миотония, судороги скотч-терьеров, тремор белых собак, мышечная дистрофия лабрадоров (миопатия), мышечная дистрофия, синдром атрофии мышц спины, миастения, дегенеративная миелопатия, ганглиозидоз GM1, ганглиозидоз GM2, сфингомиелоноз, полинейропатия, сенсорная невропатия, прогрессирующая аксонопатия, гигантская аксональная невропатия, синдром пошатывания, гипомиелиногенез, хроническая дегенеративная радикуломиелопатия, мутация демиелинизации, болезнь Краббе, укорочение позвоночника, дисплазия спинного мозга и врожденное расщепление позвоночника, синдром неустойчивого позвонка — шейная спондилопатия, квадриплегия и амблиопия.
Аномалии уха: аномалии наружного и внутреннего уха, глухота далматинов, поражение вестибулярного аппарата.
Аномалии глаз: микрофтальмия, анофтальмия (синдром непрорезывания глаз), аномалии глаз колли, глазные дермоиды и дермоидные кисты, колобома, эпибульбарная дерматофиброма, врожденный заворот век (энтропия), эдема роговицы, дистрофия роговицы, мумификация роговицы, перестирующая перепонка зрачка, катаракты, афаксия (афакия), (эктопия), вывих или подвывих хрусталика, первичная глаукома, вторичная глаукома, прогрессирующая атрофия сетчатки — радиальная, центральная, отслойка сетчатки, дисплазия сетчатки, расстройство сумеречного зрения, аномалии зрительных путей.
Аномалии опорно-двигательного аппарата: волчья пасть (палатосхиз, расщелина неба), расщепление верхней губы, верхней челюсти и мочки носа, «двойная мочка носа», прогения, прогнатия, остеопатия нижней челюсти, краниомандибулярная остеопатия, расщелины черепа, синдром конского хвоста, деформирующий спондилез, смещение межпозвонковых дисков, таксиный паралич, остеохондроз, отсутствие хвоста, короткий изогнутый хвост, полупозвонок, клиновидный позвонок, абрахия, биторакальная эктромелия, микромелия, синдактилия, брахидактилия, полидактилия, некроз пальцев лап, подвывих запястья, вывих коленной чашечки, множественная фиброзная дистрофия, дисплазия тазобедренного сустава, болезнь Лагга-Кальва-Пертеса, некроз головки бедренной кости, искривление локтевой кости, дисплазия локтевого сустава, дисплазия локтевого бугра, изолированный локтевой отросток, изолированный медиальный надмыщелок, подвывих локтя, вывих локтя, смещение головки лучевой кости, полиартродисплазия, артрогриппоз, паностеит.
Заболевания крови: гемофилия А, гемофилия В, неостаточность фактора свертываемости крови XII, недостаточность фактора VII, болезнь Стюарта-Прауэра, болезнь Виллебранда (ангиогемофилия), циклическая нейтропения (болезнь серых колли), полицетемия, лейкозы, тромбоцитоз, аномалия Пельгера-Хьюэта, синдром Чедиак-Хигаши, острая интермиттирующая порфирия, эритропоэтическая порфирия.
Наследственные заболевания иммунной системы: тиреоидит, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, инфаркт миокарда, миастения, некоторые формы нефритов, аутоиммунная гемолитическая и пернициозная анемии, идиопатическая тромбоцитопения, пузырчатка (пемфигус), комбинированный иммунодефицит (СID), ангионевротический отек и крапивница, аллергии.
Опухоли: лейкозы, миеломы, нейрофиброматоз, липоматоз (множественные липомы), полипоз желудочно-кишечного тракта, и ретинобластома, пигментная ксеродерма, аденома эндокринных желез, рак толстой или прямой кишки, желудка и двенадцатиперстной кишки, рак молочных желез и матки, рак предстательной железы, щитовидной железы, опухоли почек, яичников, семенников (семинома), гортани и т. д.
Аномалии сердечно-сосудистой системы собак: незаращение боталлова протока, тетрада Фалло, стеноз (сужение) легочной артерии, правосторонняя дуга аорты, двойная дуга аорты, дивертикул пищевода, сужение (стеноз) аорты, недостаточность атриовентрикулярных клапанов, идиопатический эндокардиальный фиброэластоз, кардиомиопатии.
Аномалии пищеварительной системы: язвенный стоматит, неправильное стирание зубов, парадонтоз, гиперпластический гингивит, ахалазия пищевода, дисфункцию пищевода, дивертикул пищевода, хронический склерозирующий панкреатит (панкреоцирроз), наследственная атрофия поджелудочной железы, инсулинома, экзокринная недостаточность поджелудочной железы, хронический склерозирующий панкреатит, кистозный фиброз поджелудочной железы, мальабсорбция, перианальная фистула, атрезия анального отверстия, внешний кишечник.
Аномалии выделительной системы: аномалии количества почек, аномалии положения почек, гипоплазия почек, нефропатия, почечный амилоидоз, поликистоз почек, семейно обусловленный нефроз, наследственная цистинурия, мочекаменная болезнь.
Аномалии обмена веществ: врожденный медный токсикоз, нарушения обмена цинка, глютеновые энтеропатии, фукозидоз, гликогенная болезнь, ганглиозидоз, недостаток энзима каталазы, недостаток фермента пируваткиназы, нарушение процесса усвоения витамина В 12, мукополисахаридоз, сахарный диабет, истинная карликовость, хондродистрофия, ложная непропорциональная карликовость, ложная пропорциональная карликовость.
Аномалии пигментации: альбинизм, болезнь серых колли, пигментные пятна.
Аномалии половой системы: пороки развития половых желез, истинный гермафродитизм, ложный гермафродитизм, синдром тестикулярной феминизации, крипторхизм.
Аномалии развития плода: мумификация плода, врожденная водянка плода и плодных оболочек, врожденная контрактура мышц плода.
Грыжи: паховая, мошоночная, промежностная и диафрагмальная грыжи.
Хромосомные аномалии и мутации
Хромосомные аномалии и мутации Факты, которые мы приводили выше, известны ученым уже довольно давно. Сопоставлением и изучением этих фактов и занимается генетика — наука о явлениях наследственности и изменчивости. Основное положение менделевской генетики — учение о
2.3. Аномалии рефракции глаза
2.3. Аномалии рефракции глаза Две главные аномалии рефракции глаза – близорукость (миопия) и дальнозоркость (гиперметропия). Эти аномалии обусловлены не недостаточностью преломляющих сред глаза, а изменением длины глазного яблока (рис. 4.1 в, г). Если продольная ось глаза
6.4. АНОМАЛИИ РАСПОЛОЖЕНИЯ ПЛОДОВ В РОДОВЫХ ПУТЯХ
6.4. АНОМАЛИИ РАСПОЛОЖЕНИЯ ПЛОДОВ В РОДОВЫХ ПУТЯХ При неправильном расположении плода (плодов) в родовых путях могут возникать самые различные осложнения родового акта: раннее излияние околоплодных вод, отсутствие или медленное продвижение плода (плодов) по родовым путям
Пороки развития половых желез
Пороки развития половых желез Нарушение процесса дифференцировки половых железОписаны при достаточно широко распространенных наследственных аномалиях, возникающих вследствие нарушений процесса деления клеток — мейоза при образовании половых клеток у одного из
ГЛАВА 10 АНОМАЛИИ БЕРЕМЕННОСТИ
ГЛАВА 10 АНОМАЛИИ БЕРЕМЕННОСТИ Причины возникновения аномалий развития плода Все внутриутробное развитие щенка от единственной клетки — зиготы и до рождения проходит за очень короткий, двухмесячный период, почти 1/4 часть которого приходится на период диапаузы.В связи с
Пороки развития
Пороки развития Врожденными пороками развития называют нарушения, возникающие во внутриутробном периоде, проявляющиеся сразу или через некоторое время после рождения и вызывающие нарушения функций органов. В зависимости от вызывающих их причин пороки делятся на
АНОМАЛИИ
АНОМАЛИИ Проявляющиеся время от времени аномалии являются одной из опасностей разведения животных. Чаще всего они возникают вследствие случайностей развития эмбриона, на которое заводчик не может влиять. Их проявления могут вызывать сожаление, но с ними приходится
12. ХРОМОСОМНОЕ АНОМАЛИИ, ПРЕДРАСПОЛАГАЮЩИЕ К АНТИСОЦИАЛЬНОСТИ
12. ХРОМОСОМНОЕ АНОМАЛИИ, ПРЕДРАСПОЛАГАЮЩИЕ К АНТИСОЦИАЛЬНОСТИ 12.1. Лишняя хромосома Y как причина антисоциальности Предрасполагающий к преступности эффект лишней Y-хромосомы впервые обнаружился при обследовании преступников с трудным поведением; среди них оказалась
Аномалии зубов, горла, носа
Аномалии зубов, горла, носа Раннее выпадение зубов наблюдается у собак 7-летнего возраста, чаще всего комнатно-декоративных пород: пуделей, пекинесов, хинов, пинчеров, той-терьеров.Владельцам собак необходимо обязательно проконсультироваться у ветеринарного
Пороки сердца
Пороки сердца Пороки – это заболевания, связанные с деформацией клапанов сердца и проявляющиеся расстройством кровообращения в результате неправильного их функционирования.Врожденные пороки составляют около 15% заболеваний сердца у собак. Обычно они обусловлены
Аномалии положения зубов
Аномалии положения зубов Понятие «аномалия положения зубов», или диспозиция зубов, подразумевает под собой отклонение в сторону коронки зуба по отношению к зубной аркаде (зубному экватору) при относительно правильном расположении верхушки его корня или его смещении. В
5. Теория стадийного развития и особенности развития животных
5. Теория стадийного развития и особенности развития животных В основе управления развитием организмов лежит теория стадийного развития, которую сформулировал академик Т. Д. Лысенко, исходя из работы И. В. Мичурина и многочисленных собственных исследований.Несмотря на
Генетические аномалии полового развития и половая идентификация
Генетические аномалии полового развития и половая идентификация В рамках онтогенетической концепции полаДж. Мани полноценный мужчина или женщина должны в своем индивидуальном развитии демонстрировать все восемь признаков пола. Если же естественный ход событий
Масимов Э.Н., к.б.н., ветеринарный врач ИВЦ МВА, г.Москва
Устойчивое длительное повышение уровня кортизола в крови, сопровождаемое нарушением ряда клинических функций называется синдромом Кушинга (гиперадренокортицизм). Гиперадренокортицизм ассоциирован с излишней продукцией или экзогенным введением глюкокортикоидов, и является одной из наиболее часто диагностируемой эндокринопатией у собак.
В гуманной медицине можно встретить такое понятие как «синдром Иценко-Кушинга», «болезнь Иценко-Кушинга». Эти два определения имеют довольно четкие различия. Так, например, болезнь Иценко-Кушинга, нейроэндокринное заболевание. Синдромом Иценко-Кушинга принято обозначать новообразование надпочечника, доброкачественного или злокачественного характера.
В ветеринарной медицине, как правило, таких строгих разграничений нет. Под термином «синдром Кушинга» принято подразумевать и новообразование надпочечника, так и новообразование гипофиза, так и ятрогенную форму заболевания.
Надпочечник, или адреналовая железа – парный инкреторный орган, который располагается у краниального конца почки, соединяясь с ней жировой тканью и кровеносными сосудами. В формировании надпочечников учувствуют мезодерма в виде межпочечной ткани, являющейся производным метамерно расположенных утолщений перитонеального эпителия, и супреренальной, или хромаффинной ткани, развивающейся из зачатков симпатических нервных узлов. Из-за срастания двух типов железистой ткани образуются две части надпочечника – кора и мозговое вещество, каждая из которых вырабатывает «свои гормоны». Кортикостероиды вырабатывает кора надпочечников, а норадреналин и адреналин – мозговое вещество. Из особенности строения у собак можно отметить его длину – 1-2см, удлиненно-овальную форму, а также характерный желтоватый оттенок 1 .
В основе гиперадренокортицизма собак лежат множественные патофизиологические нарушения, но все они сводятся к хроническому избытку кортизола в организме.
Патофизиологическая классификация причин синдрома Кушинга собак включает:
- Гипофизарные опухоли, продуцирующие и секретирующие избыточное количество АКТГ, сочетающееся с вторичной гиперплазией надпочечников.
- Ятрогенные факторы вследствие передозировки экзогенного АКТГ или избыточной терапии глюкокортикоидами.
- Первичный избыток кортизола, который автономно секретируется аденомой или карциномой надпочечников 5 .
У 80-85% собак со спонтанно развившимся синдромом Кушинга имеют гиперкортицизм, зависимый от гипофиза, т.е. избыточную секрецию АКТГ гипофизом, которая вызывает двустороннюю гиперплазию коры надпочечников и повышенную концентрацию глюкокортикоидов в плазме крови. Почти у всех собак с гипофизарным гиперадренокортицизмом имеется гипофизарная аденома, чаще всего локализованная в передней доле.
Первичные опухоли коры надпочеников, как аденомы, так и карциномы, по-видимому, развиваются автономно 5 . Процессы, приводящие к образованию опухолей коры надпочечников, изучены недостаточно. Секреция кортизола в данных случаях носит неупорядоченный, эпизодический характер.
Стоит также отметить, что двусторонние опухоли коры надпочечников и по литературным данным, и по личному наблюдению автора, встречаются у собак редко. В исследовании Hoerauf, Reusch в 1999г у 15 исследованных собак с синдромом Кушинга, который был вызван активными опухолями коры надпочечников, у трех собак опухоли имелись в обоих железах.
Гиперадренокортицизм встречается у собак среднего или старого возраста, с возрастным диапазоном от 2 до 16 лет и средним возрастом 7-9 лет. По данным ряда авторов, патология надпочечникового происхождения встречается у более пожилых собак, чей средний возраст 11-12 лет. Породной предрасположенности нет. Из практики автора чаще всего данное заболевание диагностируется у собак пород такса, пинчер, пудель. Половая предрасположенность также отсутствует.
Рис.1 Собака пинчер, 7 лет, сука, новообразование надпочечника.
Клинические признаки гиперадренокортицизма весьма разнообразны. Самый частый симптомокомплекс это полиурия/полидипсия. Полидипсия – состояние, когда потребление воды свыше 100 мл/кг веса тела в течения дня, и полиурия, определяемая как продукция мочи свыше 50 мл/кг веса тела в течение дня, наблюдаются в большинстве случаев гиперадренокортицизма.
Далее, из симптомов, можно выделить полифагию, отвисший живот, алопеции, медленный рост шерсти, мышечная атрофия, одышка, у сук встречается анэструс, неврологические симптомы.
Также одним из «показательных» симптомов являются именно дерматологические признаки заболевания. Кожа, особенно на вентральной стороне живота, истончается и теряет эластичность. Вены живота выступают и легко заметны через тонкую кожу. Имеется повышенное образование поверхностных чешуек, и наблюдаются комедоны, вызванные закупоркой фолликулов, особенно вокруг молочных желез 3 .
Избыточное выделение кортизола негативно влияет на один из циклов роста волоса – анаген. Происходит истончение шерстного покрова, приводящее к билатеральной симметричной алопеции. Голова, лапы и хвост обычно поражаются последними.
Гиперадренокортицизм начинается незаметно для владельцев собаки и медленно прогрессирует в течение месяцев.
На текущее время диагностика синдрома Кушинга разнообразна. Для постановки диагноза можно использовать различные лабораторные методы, визуальную диагностику, а также проводить диагностические тесты.
Ультразвуковая диагностика применима только в случае дифференциации ГАК надпочечникового происхождения от патологии гипофиза.
Рис.2 Патологический надпочечник.
Особое внимание стоит уделить гематологическим и биохимическим исследованиям крови. У собак, с предварительным диагнозом ГАК можно выделить следующие особенности лабораторных исследований.
Клинический анализ крови: нейтрофилия, лейкоцитоз, лимфопения, эозинопения. В биохимическом исследовании наблюдается повышение уровня триглицеридов и холестерина, снижение уровня мочевины, повышение щелочной фосфатазы.
Стоит уделить внимание и анализу мочи, в результатах которого отмечается снижение удельного веса.
Рис.3 Собака шитцу, 9 лет, гипофизарная форма ГАК.
Редко проводимое исследование при подозрении на ГАК – радиография. При данном исследовании отмечают признаки остеопороза, минерализации надпочечников. Адреномегалия является крайне редкой находкой при рентгенографии брюшной полости, все же большое увеличение предполагает, но не диагностирует, наличие карциномы надпочечников.
Компьютерная томография – дорогостоящий вид исследования, в последнее время все чаще применяемый для визуализации новообразования гипофиза, опухолей надпочечников, гиперплазии надпочечников.
Диагностические тесты, применяемые в практике, являются подтверждением или полным опровержением диагноза. Скрининг-тесты – АКТГ-стимулирующий тест, а также проба с низкими уровнями дексаметазона. В арсенале ветеринарного врача также имеется тест на соотношение кортизол/креатинин в моче. У всех исследований есть и свои преимущества, и свои недостатки.
Из личного опыта автора, соотношение кортизол/креатинин в моче, не является тестом, на который можно полагаться при постановке окончательного диагноза. Данный тест используется в практике крайне редко. Данное соотношение является идеальным для исключения гиперадренокортицизма (если результат в норме), но не подтверждает наличие заболевания. В данном случае моча должна быть собрана дома, утром, при спонтанном мочеиспускании, без стресса. Чувствительность данного теста приближается к 98% 3 .
Рис.4 Собака пинчер, 7 лет, сука, новообразование надпочечника.
Дексаметазоновая проба (проба с низкими уровнями дексаметазона) – у пациента собирают около 3 мл плазмы или сыворотки для определения концентрации кортизола; далее, вводят внутривенно дексаметазон из расчета 0,01мг/кг; далее, собирают вторую пробу для определения концентрации кортизола через 3-4 часа и третью пробу через 8 часов после введения дексаметазона.
Супрессивная проба низкими дозами дексаметазона не подходит для определения ятрогенного гиперадренокортицизма. Также она довольно длительна по продолжительности – 8 часов. Тем не менее, она более надежна для подтверждения гиперадренокортицизма, так как позволяет диагностировать у собак все случаи гиперадренокортицизма надпочечникового происхождения и в 90-95 % случаях гипофизарный гиперадренокортицизм. Концентрация кортизола более 40 нмоль/л через 8 часов предполагает подтверждение диагноза гиперадренокортицизм.
Стимулирующая проба с АКТГ является лучшим выбором для дифференциации спонтанного и ятрогенного гиперадренокортицизма. Проба с АКТГ является незаменимой для мониторинга лечения синдрома Кушинга.
Техника проведения данного теста: Взятие пробы крови для определения базального уровня кортизола. Далее, введение 0,25 мг синтетического АКТГ внутривенно или внутримышечно. Собакам весом менее 5кг – 0,125мг. Взятие второго образца крови через 30-60 мин после введения АКТГ внутривенно и 60-90 мин, - после внутримышечного введения. Результаты теста считаются позитивными, если после стимуляции АКТГ уровень кортизола вырос> 600 нмоль/л у собак с характерными клиническими признаками. Уровень кортизола 3 .
Хирургическое лечение применимо в случае с гиперадренокортицизмом надпочечникового происхождения имеет лучший прогноз, если опухоль может быть полностью удалена хирургическим путем. Односторонняя адреналэктомия требует большого опыта и экспертной оценки, из-за сложной анатомии. Техника хорошо описана с использованием паракостального, бокового доступа. Во время проведения операции и после нее требуется дополнительное введение глюкокортикоидов и минералокортикоидов, так как кора противоположного надпочечника будет атрофирована и не способна адекватно отвечать на стресс.
Хирургическое лечение применимо и в случае с гипофизарным происхождением ГАК. Но хирургическое вмешательство, в данном случае, технически сложная и ассоциирована с высокой заболеваемостью и смертностью. Частыми осложнениями являются кровотечение и неполная визуализация и удаление большего поражения. Может развиться транзиторный несахарный диабет.
Медикаментозное лечение применяется довольно широко. Даже несмотря на официальную недоступность на территории России таких препаратов как Трилостан или Митотан, их применение является по сути единственным лечением ГАК.
Назначение в виде лечения препаратов с содержанием кетоконазола или L-дипренила является малоэффективным и практически не используется. Альтернативная терапия имеет или минимальный эффект, либо эффект отсутствует вовсе. Мелатонин, метапирон, бромокриптин – все эти препараты не имеют доказанной эффективности при лечении ГАК 2 .
Препаратом выбора, на взгляд автора, является Трилостан («Веторил»). Трилостан - обратимый конкурентный ингибитор 3β- гидроксистероиддегидрогеназы, блокирующий синтез стероидов в надпочечниках. Дозировки, применяемые для животных – от 2,5 до 5мг/кг, 1 раз в день. Контроль лечения: первая проба с АКТГ – через 7-14 дней лечения, тест проводится через 4-6 часов после дачи препарата. Целью является уровень кортизола 50-120 (250) нмоль/л. Контроль лечения: первая проба с АКТГ – через 7-14 дней лечения, тест проводится через 4-6 часов после дачи препарата. Целью является уровень кортизола 50-120 (250) нмоль/л 7 .
Митотан эффективный и относительно безопасный препарат для применения у собак с гиперадренокортицизмом надпочечникового происхождения. Однако собаки с опухолью надпочечников склонны быть более устойчивыми к митотану, чем собаки с гипофизарным гиперадренокортицизмом. Митотан назначают внутрь в дозе 50 мг/кг/день. Его следует давать вместе с кормом, так как это жирорастворимый препарат. Лечение митотаном относительно безопасно, а побочные эффекты, которые возникают наиболее часто, например, анорексия, рвота или диарея, редко серьезны, при условии, что их рано заметили, так что лечение митотаном может быть приостановлено.
Подводя итог данному обзору, можно отметить широкие возможности диагностики синдрома Кушинга, а также распространенные методы лечения данного заболевания. Продолжительность жизни собаки с ГАК, в среднем, 30 месяцев. Так, например, пациент бостон-терьер «Тема», являющийся пациентом автора, на текущий момент имеет продолжительность жизни после постановки диагноза 18 месяцев.
Также необходимо отметить факт, что в 80-85% случаев диагностируется гипофизарный гиперадренокортицизм.
MDR1 (Multi-Drug Resistance 1) - это название мутации гена, отвечающего в организме животных за устойчивость к воздействию некоторых медикаментозных препаратов. Соответственно наличие этого гена приводит к тому, что некоторые породы собак проявляют нежелательную реакцию на определенные медикаментозные препараты. Эта мутация связана с нарушенным синтезом р-гликопротеина. Это вещество участвует в функционировании гематоэнцефалического барьера, а также содержится в почках, печени и желудочно-кишечном тракте животных.
Для животных с мутантным геном MDR1 существует ряд опасных препаратов. При их введении в организм восприимчивой собаки могут появиться незапланированные реакции, связанные с проницаемостью гематоэнцефалического барьера. Это выражается неврологическими симптомами, такими как тремор, повышенное слюноотделение, судороги, слепота, кома. У таких животных биодоступность препаратов выше, чем у немутантных особей. То есть для этих собак стандартная доза оказывается токсической.
Данная мутация выделяется у многих пород собак, но наиболее часто (до 70% особей) встречается у длинношерстных и короткошерстных колли, длинношерстных уиппетов, австралийских овчарок, шелти, в меньшей степени – у бобтейлов, бордер-колли, бородатых колли, больших швейцарских овчарок, метисов этих пород. Ген MDR1 является рецессивным. На основании этого выделяют 3 группы животных.
Гомозиготные особи по нормальному гену +/+
Животные из этой группы не проявляют никакой реакции на медикаменты при правильном дозировании, не передают потомству мутацию по гену MDR1
Гетерозиготные особи по гену MDR1 +/-
Собаки из этой группы являются носителями мутации и могут передавать ее потомству. В большинстве случаев не проявляют нежелательной реакции на препараты при применении дозировок, не превышающих нормальные. Могут проявлять реакцию на введение таких препаратов как лоперамид, ацепромазин, эритромицин, ивермектин (в дозах >6мкг/кг).
Гомозиготные особи по гену MDR1 -/-
Такие собаки дают нежелательную реакцию на медикаментозные препараты в нормальных дозах. Передают мутацию потомству
Препараты, опасные для собак с геном MDR1:
• Ацепромазин (препарат для премедикации, транквилизатор). Возможные названия: ветранквил. При введении препарата наступает более глубокая и длительная седация. Для гомозиготных по мутантному гену собак рекомендовано снизить дозу препарата на 30-50%, для гетерозиготных особей – на 25%.
• Буторфанол (анальгетик, препарат для премедикации). Подобно ацепромазину, буторфанол как правило, вызывают более глубокую и длительную седацию у собак с геном MDR1. Рекомендовано снизить дозу на 25% для собак гетерозиготных по мутации MDR1 и на 30-50% у собак, гомозиготных по мутации MDR1.
• Эритромицин. Может вызвать неврологические симптомы у собак с мутацией MDR1.
• Ивермектин (противопаразитарное средство). Нетоксичен в дозах, применяемых для профилактики дирофиляриоза. В дозах > 6 мкг/кг, используемых при лечении кожно-паразитарных заболеваний, приводит к неврологическим реакциям у гомозиготных по гену MDR1 гетерозиготных особей.
• Лоперамид (противодиарейный препарат). Возможные названия: имодиум, диара, диарол, лоперакал, суперилоп, энтеробене. Токсичен для животных гомозиготных по гену MDR1 и гетерозиготных особей.
• Мильбемицин (антигельминтик). Возможные названия: мильбемакс. Нетоксичен в профилактических дозах. Превышение дозы может привести к неврологическим нарушениям.
• Винкристин, винбластин, доксорубицин (химиотерапевтические препараты). Исследования показали, что собаки с мутацией MDR1 более чувствительны к этим препаратам.
С осторожностью следует применять следующие препараты: морфин, бупренорфин, фентанил, домперидон, этопозид, митоксантрон, ондансетрон, паклитаксел, рифампицин.
Внешне носительство гена MDR1 никак не проявляется вплоть до введения указанных препаратов. Это не болезнь, собака, при соблюдении рекомендаций для своей генетической группы, проживет долгую и счастливую жизнь. Однако провести исследование на определение наличия мутантного гена все же стоит. Зная к какой группе относится ваша собака, вы сможете уберечь ее от неоправданных рисков по применению опасных для нее препаратов.
Что означает понятие «щенок со статусом MDR1»? Для заводчика, у которого появился такой питомец, это значит, что собака несет в себе мутацию гена АВСВ1-1, при которой организм чувствителен к ряду лекарственных препаратов. Объясняется это дефицитом белка Р-гликопротеина, который отвечает за выведение из организма токсинов из клеток мозговых структур, лекарственных веществ.
Мутация гена MDR1: породы собак
Этот ген наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Животные, в структуре ДНК, имеют 2 копии мутировавшего гена, и всегда один дефектный ген передается щенку. Особи, получившие АВСВ1-1, имеют потенциальную чувствительность к ряду препаратов и их применение может вызвать неврологические симптомы и летальный исход.
На фото представлены породы собак, несущие в себе мутировавший ген и степень вероятности негативной реакции на лекарство.
Симптомы: что будет при приеме препарата
Если использовать нижеперечисленные лекарственные средства для собак, не имеющих отклонений в структуре ДНК, то никакого негативного эффекта не последует, кроме случаев передозировки. У животных со статусом MDR1 даже при применении лекарств в предельно допустимых дозах возникает:
- атаксия;
- тремор;
- слепота;
- повышенное слюноотделение;
- кома и смерть.
Ошибочно считать, что возникающие неврологические симптомы, схожие с приступами эпилепсии, являются таковыми. Это проявления под действием на организм лекарств, являющихся токсическими из-за наличия мутации гена MDR1.
Какие препараты противопоказаны
Следующие лекарственные средства противопоказаны собакам с мутацией гена АВСВ1-1 в любых дозах. Их применение опасно для жизни питомца:
- Ивермектин и ивермектинсодержащие препараты, допускается в профилактических дозах не более 6 мкг\кг при дирофиляриозе. Более высокая концентрация токсична и ведет к появлению неврологических симптомов;
- Эмодепсид, чаще используют для кошек, но иногда применяют для собак. Препарат токсично действует на ЦНС;
- Дорамектин;
- Селамектин, не используется в дозах выше, чем профилактическая при дирофиляриозе;
- Лоперамид, противодиарейное средство, вызывает токсическое поражение ЦНС при любых дозах. При ошибочном введении можно снять побочные эффекты при помощи антагонистов опиоидов (налоксон);
- Винбластин, Винкристин, Доксорубицин (средства, используемые в химиотерапии – цитостатики), условно допускаются в дозах, ниже нормативных на 25-50%;
- Ацепромазин (анестетик, транквилизатор, используется для премедикации) у собак с MDR1 вызывает усиленный седативный эффект, поэтому рекомендуемые дозы снижают на 25-50%;
- Буторфанол (анестетик, анальгетик) провоцирует более глубокую седацию, чем допустимо по норме;
- Эритромицин (антибактериальное средство) вызывает токсическое действие на ЦНС с провокацией неврологических симптомов буквально сразу, после введения препарата.
Также в списке опасных или рекомендуемых к применению с осторожностью числятся: циклоспорин, дигоксин, доксициклин, морфин, фентанил, бупренорфин и пр.
Как найти дефектный ген и правила вязки
Установить, что собака является носителем гена MDR1, можно при помощи молекулярно-генетических методов. Для жизни собаки вне применения опасных препаратов этот наследственный дефект никак не сказывается на жизни собаки.
В разведение таких особей не допускают, как только выявлен щенок-носитель, его стерилизуют. За редким исключением вязку разрешают гетерозиготных питомцев с особями, свободными от гена MDR1.
Подробно о препаратах, которые могут быть опасны для собак, имеющих ген MDR1 можно узнать в ВЦ “РосВет”, записав питомца на консультацию к специалисту по телефону: +7 (495) 256-11-11. Клиника принимает круглосуточно!
Читайте также: